800万中国人弄丢了自己,阿尔茨海默病人如何和脑海中的橡皮擦作战

一则来自日本和美国同时发布的消息引起了轰动。

2019年10月22日,卫材与渤健(Biogen)联合开发的、针对早期阿尔茨海默病试验性治疗药物Aducanumab,在与美国食品药品监督管理局(FDA)和外部专家讨论之后,决定于2020年初向FDA递交上市申请。

两家公司的正式新闻稿一经发出,医药界及资本市场的反应迅速且直接,渤健的股价一开盘就飙升逾26%。

1个月后,卫材株式会社执行役、卫材(中国)投资有限公司和卫材(中国)药业有限公司总经理冯艳辉在接受《21CBR》记者专访时回忆道,他们内部听闻消息时已按捺不住兴奋,因为不论对卫材还是渤健来说,Aducanumab的新进展与申报上市的信息,是一度陷入绝望低谷后的大逆转。

从2007年渤健获得Aducanumab的全球开发和营销权,到2017年10月卫材加入研发和商业化进程的12年时间里,2019年是交织着无奈、灰心和惊喜的一年。

2017年,Aducanumab完成临床1b期试验,数据显示该药物能够显著降低阿尔茨海默病轻度患者大脑中β淀粉样蛋白的程度。

渤健决定持续投入开发这款新药,卫材也在其后加入Aducanumab的后期研发与商业化。卫材曾开发了适用于所有阶段阿尔茨海默病的药物多奈哌齐(安理申),1996年获得FDA批准。

不过,2019年3月,坏消息传来。基于对Aducanumab的疗效和安全性的两项3期临床试验中(1647名患者的ENGAGE和1638名患者的EMERGE)的临床数据分析,美国独立数据监督委员会给出了无效性分析,明确表示该药物达到预期效果的可能性很小。

在临床上,这样的评估意味着,药企可以停止无效的资源投入,及时止损。12年的沉默成本,对于内部药企人员、外部股东方来说,都很难接受。

2019年3月22日,渤健和卫材宣布,将停止两项阿尔茨海默病的三期临床试验,同时停止的还有一项二期临床试验的安全性研究,以及一项1b期临床试验的再度开展。

受消息影响,当时渤健股价大跌。2019年6月,在卫材召开的全球股东大会上,也没能绕开对Aducanumab的追问。

冯艳辉明白资本市场失望的原因。在阿尔茨海默病的治疗上,药企及其股东关注的不仅是商业回报、市场份额。

更多人害怕的是,在这场看不见终点的较量中,仍然处于下风的人类还有多少弹药?攻击力能有多强?每一个人都在焦虑,如果是自己或者亲人得病时,究竟该怎么办?

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早诊之难

人类关于阿尔茨海默病的记载,始于1901年。直到1910年克雷佩林(Kraepelin)在第八版《精神病学》中对该疾病描述,将其命名为阿尔茨海默病,一直沿用至今。

美国前总统里根、英国铁娘子撒切尔夫人、《百年孤独》作者加西亚·马尔克斯都在晚年与阿尔茨海默病斗争,可不论在中国还是欧美国家,认知程度低、就诊率低、接受治疗比例低的状况始终存在。

阿尔茨海默病的早期“潜伏期”达到10年甚至20年,随后又被分为7个阶段:第一阶段到第三阶段为阿尔茨海默病早期,无明显症状或病症轻微,是防治的黄金时期,也称可逆转阶段。从第四阶段开始称中期,没有治疗方法,只能进一步延缓恶化情况。至第五阶段往后,就很难控制或者延缓恶化进展。

可大部分患者及其家属,在阿尔茨海默病“找上门”的时候,是全然不知的。

2011年,徐欣博士毕业后进入新加坡国立大学医学院,从事阿尔茨海默病研究,主要方向是疾病的早筛早诊。5年前,她所在的研究组在新加坡的 Polyclinics (新加坡最常见的一种初级医疗体系)做过一次失智症筛查研究。

数据显示,在1000多名参与研究的老年人中,误诊率高达66.7%。“新加坡有较完善的初级医疗体系,很大程度上帮助三级医院分流,以及协助早期筛查和转诊, 依然出现了如此高的误诊率,我们都很意外。”

作为最前线的临床与科研工作者,徐欣的感受是,在全球范围内,人们对阿尔茨海默病的认知度都很有限。

“有一天我在医院遇到一位40多岁的女儿带着白发苍苍的母亲,女儿说,母亲认不得人,脾气暴躁,言行古怪,她不清楚这到底是怎么了。”这位母亲便是非常典型的阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病是一种神经细胞损失导致的不可逆的退行性疾病,是痴呆相关疾病中最主要的类型,占比高达60%-80%。

人们常会忽略阿尔茨海默病,与其发病年龄相关。除遗传导致的早发型阿尔茨海默病,大部分发病年龄在65岁之后。在中国有个口语化的俗称“老年痴呆”。

不过,在正常衰老和疾病之间,存在着一定的辨识误区。“传统观念中对于老年人的记忆力没有特别关注,甚至偏颇地认为‘老糊涂’是正常的,因此医院中就诊的患者往往是中度甚至重度的阿尔茨海默病患者,这也为阿尔茨海默病的有效治疗和控制带来了极大的挑战。”冯艳辉表示。

人类60岁后的正常下滑曲线,和阿尔茨海默病的病变退行是完全不同的陡度,前者忘记信息后会再想起或者劳动时感到体力不支,后者常常无法回忆,无法识别事物甚至无法认出自己或者认识的人。

图片来源:VCG

在诊断时的记忆量表、实验室检查和影像学检查上,两者的差别更明显。阿尔茨海默病的诊断中,简易智力状态检查量表(MMSE)的分数往往低于23分,脑脊液中Aβ和tau等指标异常,脑部影像可见明显的颞叶和海马萎缩,血流及代谢降低。在正常衰老中,这些指标不会出现明显异常。

徐欣还记得,自己的第一个阿尔茨海默病患者是一位退休的银行高管。第一次见面时,对方穿着精致的粉色洋装,银发梳得一丝不苟,希望尽快结束诊断,因为想尽早回去上班,辛苦工作是为了给国外读书的儿子寄钱。

可实际上,她因为记忆力退化,已经退休,来接送她治疗的,正是那个早就学成归国的儿子。“她儿子说,母亲自从患病以来,不愿意换衣服,常会在家独自哭泣,莫名其妙发脾气,忘了丈夫已经过世。”

2019年10月,这位患者去世,在其患上阿尔茨海默病的第7个年头。在目前临床表现上,阿尔茨海默病在发病后的寿命年数,平均为6-10年,与癌症发病后的生存期几乎一样,“但阿尔茨海默病在人们心中的重要程度,不及癌症的百分之一。”徐欣说。

根据国际阿尔茨海默病协会官网发布的报告,全球每3秒钟就有1例痴呆患者产生。2018年全球约有5000万人患有痴呆,到2050年将增至1.52亿人。

在老龄化问题逐渐突出的中国,情况也不乐观。北京宣武医院神经内科主任贾建平教授在《阿尔茨海默病在中国以及世界范围内疾病负担的重新评估》一文中表示,我国阿尔茨海默病患者总数超过800万。预计到2050年,我国将是世界上阿尔茨海默病患者最多、患病率增长速度最快的国家。

只是阿尔茨海默病致病与诊断的复杂性,以及患者的污名化问题,依旧是全球难题。85%的老年人认为检查思维和记忆能力很重要,却只有16%得到常规认知评估。

卫材开发的药物多奈哌齐(安理申) 图片来源:VCG

因此,越早筛查,挽回的余地越大,节省的社会成本也越多。先于药物开发,关于阿尔茨海默病的诊断技术研究,从未停止。

2019年11月,日本名古屋市立大学神经生化学教授道川诚等人组成的团队宣布,发现了有可能通过微量血液早期诊断阿尔茨海默病的检查方法,计划推进全面的临床研究,希望两三年内投入实际运用。

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直面的勇气

与阿尔茨海默病的抗争,是一场海平面之下的战役。社会老龄化过程中逐渐增加的认知障碍患者,科研界对致病机理的基础研究,制药企业对药物研发的决心和投入,多种复杂因素交汇,牵扯着各方利益。

2019年5月,一档名为《忘不了餐厅》的综艺节目开播,首播不久拿下了豆瓣9.4分高评分。这档综艺的主角不是明星,而是5位充当餐厅服务员的老人,均是患有轻度认知障碍的阿尔茨海默病患者。

有一位名为胡公英的老人,10年前确诊为阿尔茨海默病,当时医生的判断是寿命仅有5年。

积极的治疗与乐观的心态,让胡公英带病生活了10年,且一直将病情控制在轻度,她依旧在老年大学教授英语,学习钢琴和画画。胡公英对参加综艺节目有过顾虑,害怕知道她患病后,老年大学会拒绝聘用她。在阿尔茨海默病患者心中,外部社会接纳度低,是他们不愿敞开心怀、直面疾病的重要原因。

从目前研究看,阿尔茨海默症分为家族性和散发性。家族性往往由遗传因素引起,每代都会有患病者,往往疾病早发于65岁前。

散发性与遗传因素无关,与基因突变有相关性,现阶段研究认为,APOE4等位基因携带者是散发性阿尔茨海默病的高危人群。

其他因素,包括低教育程度、心脑血管疾病、高血糖、高胆固醇等,同样会加重阿尔茨海默病的患病危险。

理论上,最好的筛查是进入社区,为60岁以上的老人提供记忆量表评估,这是最简单有效且低成本的方式。风险评分高的老人,再进一步引导至影像诊断,看是否有器质性病变。可这项免费又无创的筛查,在实际操作中并不容易推进。

冯艳辉介绍,卫材每年在普及教育和宣传义诊上,发现大部分人担心查出患病后,会被亲朋邻里议论,也有人害怕有疾病后影响工作,选择逃避。有些有阿尔茨海默病家族史的人,宁愿早早开始吃药,也不乐意去医院进行确诊。

于是,在药物治疗上,也呈现出了些许不同。

卫材旗下的多奈哌齐(安理申)是一款非常经典的阿尔茨海默病药物。从1980年至今,学术界对阿尔茨海默病的致病机制不断探究,其中胆碱能神经损伤学说是被广泛认可的一种致病机理。

1983年,卫材的科学家在日本筑波研究所开始研发,用15年时间研制出多奈哌齐。1997年,该药物通过FDA批准上市,1999年引入中国。

2006年,FDA批准其用于重度阿尔茨海默病(2017年,在中国批准用于重度阿尔茨海默病),于是多奈哌齐成为全球第一款可以覆盖阿尔茨海默病发病全程治疗的药物,20多年来在全球超过 90个国家上市,超过400万患者服用。

冯艳辉说,阿尔茨海默病的发展,好比是一辆正在下坡的马车,现有药物的疗效,可以看成是努力要勒住这辆马车,拉力本身是有限的,效果取决于所处坡度、剂量和依从性。

患者在服用药物后,从什么都认不清楚到缓解症状,记忆能力有所保留,身体机能退化进展放缓。在当下阿尔茨海默病的治疗中,已经是很理想的状态。

作为终身疾病,患者需要持续随诊和复诊,以便判断疾病的进展、药物的调整,甚至涉及到疾病进展不同阶段里,是否需要更换药物,需要患者家属支持持续治疗。

2019年的世界阿尔茨海默病日,主题定为“从容面对,不再回避”,便是希望有更多的人重视阿尔茨海默病,不恐惧谈论甚至就诊。

3

药企的等待

到目前为止,FDA总共只批准过5款阿尔茨海默病药物:他克林(1993年)、多奈哌齐(1997年)、卡巴拉汀(2000年)、加兰他敏(2001年)、美金刚(2003年)。其中他克林在上市后,因为副作用过大停止销售,2014年多奈哌齐和美金刚的联合疗法被批准。

在时间轴上,2001年之后,阿尔茨海默病的新药批准是空白。

药界无进展,不是现有药物已经满足需求。目前已上市药物都仅能起到延缓疾病进展的作用,因此新药的研发迫在眉睫。

美国阿尔茨海默病协会估计,假设一种新药可以将阿尔茨海默病的发病时间推迟5年并在2025年被批准,那么美国的相关患者数可以减少约40%,到2050年,每年预计可节省3670亿美元。

因为致病机制的复杂性,数百个相关新药折戟在研发阶段。根据美国药物生产与研发协会的报告《阿尔茨海默病药物研究:挫折和跳板》,1998年至2017年期间,研发治疗和预防阿尔茨海默病药物的尝试失败了146次,只有4种新药被批准用来治疗该疾病。

2.67%的研发成功率,远低于一般药物10%的研发成功率。自2000年以来,包括拜耳、礼来、葛兰素史克、默沙东、辉瑞等33家公司表示,已经在研发阿尔茨海默病的新药方面投资超过6000亿美元,仅2017年的投资就达714亿美元。

制药业巨头辉瑞,在2018年年初宣布,将停止目前所有的阿尔茨海默病和帕金森病的新药开发,在未来几个月里裁撤300人。

这让全球市场对阿尔茨海默病药物开发的信心跌落,最明显的是资本市场的冷淡。相比阿尔茨海默病,针对癌症的新药研发团队更受投资机构的青睐。

尽管肿瘤药物的研发费用高达十几亿美元,但因为往往靶点明晰,研制成功率高,商业回报可期。

而阿尔茨海默病的药物研发不仅成本高,而且前期治疗靶标的选择就是难题,选定靶标后的药物开发需要经历漫长的时间,在临床层面则因为是神经性疾病,观察期和样本数量相比癌症,增加了数十倍量级。

临床的人数和时间增加,对应着真金白银的投入。

暨南大学新药研究所所长王玉强,上世纪90年代初在美国硅谷的一家医药公司从事药物研究与开发。他所在团队进行了美金刚治疗阿尔茨海默病的临床前研究,获得了美国FDA的临床研究批件,直接推动了治疗中重度至重度阿尔茨海默病型痴呆的药物——美金刚的诞生。

王玉强解释,对于现有阿尔茨海默病的患者来说,可及的药物都是基于“延缓病情进展”这一治疗前提的。

“在阿尔茨海默病目前的治疗方式中,疗效需要通过比较来看,同样一组患者,用药和使用安慰剂的发病进展情况不同,就证明药物是有延缓病情的作用。”

对于阿尔茨海默病的治疗,可以理解为高血压、糖尿病这样的慢性病,控制病情、延缓病情,延长患者生命期。

2005年回国后,王玉强很长时间都没有再投入阿尔茨海默病药物研发。“一来是目前为止我们对疾病最基本的发病机理不清楚,更重要的是临床太难了。”

王玉强向记者解释,尽管在标志物的获取上,现在相比20年前有所完善,血液、脑脊液以及影像资料的获取和判断变得简单了,可阿尔茨海默病的药物研发主要依靠行为学和记忆力指标,标志物依旧是辅助参考指标。

许鹏(化名)曾在一家知名药企负责阿尔茨海默病药物的开发,创业后也从事该领域研究。他表示,没有一款药物仅仅因为标志物或者影像学上的改善而获批的。

FDA一直在讨论是不是依靠行为或者记忆作为标准太严苛,也鼓励研发人员参考标志物,但后者始终只是参考。“阿尔茨海默病不是简单的神经学科,研究之难在于没有一项是决定性指标,它是一个综合性指标。”

在临床阶段,阿尔茨海默病的试验变量也比肿瘤类疾病多。

有一种普遍认知是,早期试验阶段通常会用的小白鼠,不能模拟人脑的变化。“很多药物在小白鼠身上能起作用,但毕竟和灵长类动物大脑的复杂结构不同,这可能是诸多药物进入后期失败的原因。”

许鹏表示,目前没有有效的措施来改善,即便以后通过转基因改用猴子来做生物实验,成本也会难以承受。

另外,和肿瘤患者的招募相比,寻找足量的阿尔茨海默病患者入组并不容易。

“早期患者难意识,难筛查,难诊断。要在后期实验中找到合适的患者进行药物实验就更难。”一位给药企提供阿尔茨海默病新药临床招募的人员向记者透露,“这家药企需要寻找早期或者尚无明显症状的阿尔茨海默病患者入组,如果把60岁以上的老人都找过来做一遍筛查非常困难,且成本很高。因为ApoE4携带者的风险高,我们就先筛选一个地区所有ApoE4阳性的人,再找愿意去医院就诊的人入组。”

“阿尔茨海默病的患者不会买基因检测产品,我们甚至想过,通过检测结果,找到基因检测产品购买者的上一辈,进行目标定点排查”。

风险高,进展难,见效慢,使得阿尔茨海默病的药物研究变得异常困难。

“中枢神经领域的治疗向来比其他疾病更难,所以像阿尔茨海默病的药物开发,投资机构和产业投资方的热情不高,我主动接触的几家公司,犹豫顾虑的态度居多。”和许鹏一样无奈的研究者不在少数。

王玉强也向记者表示,不少药物的开发,从化合物到最后药品商业化,往往是产学研结合的成果。在国内院校,阿尔茨海默病的课题很热门,可要谈到临床开发、商业化,很多人都持观望态度。

在阿尔茨海默病的赛道上,大家迫切需要一个好消息。Aducanumab的进展,恰恰处在这样一个时间点。对于同方向在研的药企来说,Aducanumab的数据逆转,让他们有了继续下去的勇气。

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全方位尝试

过去百年间,科学家们不断探索阿尔茨海默病的致病机制,诞生了神经递质耗竭假说、胆碱能损伤假说、兴奋性氨基酸毒性假说、免疫炎症损害假说、氧化应激假说、内分泌失调假说等数十种不同机制的假说。

致病机制的复杂,意味着控制疾病的难度增加。冯艳辉解释道:“大脑的复杂性使得神经科学领域的新药研发异常艰难,临床失败风险极高,尤以阿尔茨海默病为最,临床失败率高达99.6%。

“阿尔茨海默病的最大难度是发病机制尚不明确,用于研究的动物模型都是模拟早发的、家族性的阿尔茨海默病,在临床实践中这类患者比较少。另外,阿尔茨海默病的临床前期时间比较长,缺乏合理的研究手段。”冯艳辉补充。

现在大多数人认为,两种蛋白集聚是阿尔茨海默病的元凶。一个是Aβ淀粉样蛋白,在阿尔茨海默病患者大脑中达到异常水平、形成斑块,聚集于神经元中扰乱细胞功能。

另一个则是Tau蛋白,累积到异常水平,在神经元内形成神经原纤维缠结,阻塞神经元的传输系统。可这些蛋白质是如何相互关联的,到底是什么导致它们对大脑造成如此严重的破坏,还不清楚。

药企将抗Aβ淀粉样蛋白和抗Tau蛋白过度磷酸化,作为新药研发的两个思路,过去20年里,又以抗Aβ淀粉样蛋白居多。

只是伴随着一家家药企临床试验的喊停,Aβ淀粉样蛋白的赛道,成了药企折戟重灾区,对于该假说的质疑随之而来。

2019年,Aducanumab临床研究的反转剧情,重燃了该假说的希望。

在今年3月份宣布终止临床试验后,渤健对包含3285名患者的数据集进行分析,发现在EMERGE的临床试验中,接受高剂量(10 mg/kg)Aducanumab治疗的患者,认知能力评分与对照组相比,显著改善了23%。

而在ENGAGE的临床试验中,持续接受高剂量Aducanumab治疗的部分患者的认知能力也得到了提高,在认知和功能测试(如记忆、定向和语言)方面有显著改善,可以更好地处理个人财务、做家务,甚至独自出门旅行。

这一发现,让渤健和卫材决定重新启动对Aducanumab的申请程序。

冯艳辉告诉记者,既往成功的药物主要是两大类,一类是基于胆碱酯酶抑制剂,主要起到提高突触间隙的乙酰胆碱的浓度,改善临床症状的作用,可用于阿尔茨海默病的全程治疗;一类是NMDA受体拮抗剂,主要作用于谷氨酸神经递质系统,可用于中重度至重度阿尔茨海默病。

既往药物主要是用于改善症状,疾病的致病基础依然存在,疾病持续进展。而目前在研新药主要作用于抗Aβ淀粉样蛋白和抗Tau蛋白过度磷酸化两个主要发病因素,从根本上针对病因,可以更早期干预,延缓疾病的进程。

目前的阿尔茨海默病研究中,大家都在齐头并进验证不同靶标的可能性,包括Tau蛋白、神经炎症和免疫等理论,以期扩大研究范围,提高研究效率。

王玉强告诉记者,他正在进行美金刚二代的开发研究,并在国内申报了临床审批,“从1997年开始,我已经在做美金刚的结构改造,到现在已经20多年了”。

题图来源:基礼