癌症治疗重大突破!华人科学家升级CAR-T疗法,严重副作用没了!

核心提示:21新健康综合自:奇点网、癌度(ID:iduudi)、健康界(作者:苏煜静)、中国科技部网站图片来源:图虫创意从2012年至今,CAR-T疗法上演了一个又一个“医疗奇迹”,可谓是人类癌症治疗领域的里程碑。全球超过25个研究中心证实了CAR-T在治疗白血病、淋巴瘤等疾病方面的“实力”。例如第一款获批上市的CAR-T产品Kymriah(CD19-BBz),在复发或难治性弥漫大B...

21新健康综合自:奇点网、癌度(ID:iduudi)、健康界(作者:苏煜静)、中国科技部网站

图片来源:图虫创意

从2012年至今,CAR-T疗法上演了一个又一个“医疗奇迹”,可谓是人类癌症治疗领域的里程碑。

全球超过25个研究中心证实了CAR-T在治疗白血病、淋巴瘤等疾病方面的“实力”。例如第一款获批上市的CAR-T产品Kymriah(CD19-BBz),在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床试验中,使53%的患者得到客观缓解,其中40%完全缓解;又如一个中国团队利用CAR-T治疗多发性骨髓瘤,使100%的患者得到缓解,74%的患者达到严格完全缓解。同时,这种新型癌症治疗方法还在不断向实体瘤领域扩展。

然而,耀眼的成绩也无法掩盖CAR-T疗法的重大缺陷——在细胞因子风暴和神经毒性方面的副作用

近日,北京大学肿瘤医院朱军教授与南加州大学陈思毅教授合作找到了让CAR-T疗法变得更为安全的方法,这一研究有望突破CAR-T的治疗瓶颈。研究结果发表在顶级学术期刊《Nature Medicine》上。

图源:《自然·医学》官网

01

明星抗癌疗法——CAR-T

时间回拨到两年前,FDA批准Kymriah上市,标志着第一款CAR-T疗法应运而生,在癌症治疗中展现出巨大的潜力。


通俗地说,CAR-T的原理是将患者自身的“普通版”免疫T细胞取出,进行基因工程改造,在体外组装针对肿瘤特定靶点的大型杀伤武器“嵌合抗原受体(CAR)”,然后将改变的T细胞重新注入患者体内,改造后的细胞新受体就会像是安装了雷达系统,能够引导T细胞锁定和消灭肿瘤细胞。

图源:Caron A. Jacobson and Jerome Ritz [Public domain]

CAR-T疗法给一些癌症患者带来了新希望,但如今获得FDA批准的CAR-T疗法仅有两种。究其原因,还是其令人触目惊心的副作用

CAR-T疗法最显著的毒性就是细胞因子释放综合征(CRS),又称细胞因子风暴。在免疫细胞和肿瘤细胞的作用过程中,会大量释放细胞因子,这些细胞因子又会引发进一步的连锁反应,临床表现为恶心、高热、肌痛、不稳定的低血压和呼吸衰竭等。

另外一个不良反应是神经毒性,临床表现为谵妄、语言障碍、运动障碍、缄默症和癫痫发作。这些不良反应会进一步导致器官受损和脑肿胀,最终危及生命。


据统计,在一组接受Kymriah治疗的患者中,58%发生了CRS,其中23%为严重的3/4级。同时,还有21%的患者发生了神经毒性事件,其中12%为严重的3/4级。

不良事件发生比例如此之大,令人惊心,也严重阻碍了CAR-T疗法临床应用的脚步。


如果能大幅减轻或者消除这两个严重的副作用,CAR-T疗法在血液肿瘤治疗应用中的最大障碍便可解除,将大大增加其临床应用的价值,让更多患者获益。

02

改良版CAR-T疗法

当地时间年4月22日,国际顶级医学期刊《Nature Medicine》刊登了一项喜人的研究成果:北京大学肿瘤医院朱军教授团队与美国南加州大学陈思毅教授团队合作找到“一种安全有效的抗CD19 CAR-T细胞治疗方法”,他们精心设计和改造的新型CAR-T细胞,在合适剂量下,使72.5%的B细胞淋巴瘤患者得到缓解,其中54.5%的得到完全缓解,且疗效持久。

更重要的是,在接受治疗的25名患者中,没有一例神经毒性或严重的细胞因子释放综合征事件发生。也就是说,当前CAR-T细胞治疗的最大两项障碍的发生率为0!

左:陈思毅教授(图源UCS)

右:朱军教授(图源北大肿瘤医院)

CAR-T细胞的抗肿瘤作用,主要是其表面的嵌合抗原受体(CAR)介导的,CAR负责识别肿瘤细胞表面的抗原,进而引起特异性的抗肿瘤反应。而CRS的产生,自然也与CAR有关。

于是,陈思毅教授团队将重点放在了改造CAR上。他们通过蛋白结构预测软件Phrye2,仔细分析了Kymriah的CAR(CD19-BBz)结构,并对CD19-BBz中的CD8α片段进行改造,得到多种突变体。如下图,原版CD19-BBz的CD8α肽段含有71个氨基酸,称作CD19-BBz(71),而括号内不同的数字代表不同的CD8α肽段长度。

CD19-BBZ(71)为原版,其他为突变体

随后,研究人员将这些CD19-BBz突变体安装到T细胞上,并和肿瘤细胞作用,检测其产生细胞因子的能力。

他们发现,安装CD19-BBz(86)的CAR-T细胞与肿瘤细胞作用时,产生细胞因子的能力大幅降低,而抗肿瘤效果却并没有被削弱。

随后,CD19-BBz(86)

CAR-T细胞在动物实验中也表现了不俗的疗效,在成功治愈大部分肿瘤小鼠的同时,并没有产生明显的CRS和神经毒性等副作用。

CD19-BBz(86)在小鼠中治疗效果不俗,且副作用更小

陈思毅教授表示:“这是一个重大的进步。我们已经有了一种新的CAR分子——CD19-BBz(86),它在杀死癌细胞方面同样有效,但它的工作速度更慢,毒性更小。

03

新型CAR-T能在临床应用吗?

在动物实验中证明其安全性和效果后,陈教授团队和北京大学肿瘤医院的朱军教授团队展开合作,进行了临床试验。

I期临床试验(NCT02842138)在北京大学肿瘤医院进行。试验一共招募了26名难治性B细胞淋巴瘤患者,其中25名接受CD19-BBz(86) CAR-T细胞治疗,另外一名因不能产生足够的CAR-T细胞,没有继续试验。

该研究一共设置了3个剂量梯度。其中:

最低剂量组一共包括6名患者,他们接受注射的CD19-BBz(86) CAR-T细胞数量为3~6×106个,3名患者对治疗有响应

中等剂量组包括8名患者,接受注射的CD19-BBz(86)

CAR-T细胞数量为6~9×107,4名患者对治疗有响应

最高剂量组包括11名患者,接受注射CD19-BBz(86) CAR-T细胞数量为2–4×108,共有8名患者对治疗有响应,其中6名患者肿瘤完全缓解,达54.5%,另外2名部分缓解。

检测还发现,所有这些剂量都没有超过患者的最大耐受量。

六名患者接受CAR-T细胞治疗前后的扫描结果显示,病情持续完全缓解。红色箭头表示淋巴瘤的部位。

不仅如此,在最近一次随访中,最高剂量组6名完全缓解的患者中的5名被发现CAR-T细胞依然保持抗肿瘤效果(随访时间为153天~290天),另外一名完全缓解患者的治疗效果也保持了162天。而在一些部分缓解的患者中,CAR-T细胞也展现了持久的抗肿瘤反应,其中一名患者在接受治疗395天后,抗肿瘤反应仍然存在。此外,研究人员还证实,这些CAR-T细胞在体内经过了增殖,具有了对肿瘤的免疫记忆。

这些数据表明,CD19-BBz(86) CAR-T细胞具有强大且持久的抗肿瘤作用。

而对于患者最为关心的副作用,研究也展现了令人惊喜的成果。研究人员对CRS和神经毒性进行检测和评估后发现,所有25名患者中,18名没有发生CRS,而另外7名也仅仅是发生了1级CRS。而在所有患者中没有观察到任何神经毒性事件。

也就是说,严重的CRS和神经毒性事件发生率为0!

部分患者的治疗效果统计,红框为不良事件

与此对比,已上市产品Kymriah有79%的概率引起CRS,65%的患者在8周内发生神经系统毒性;后批准的Yescarta情况也并未改善,96%的患者会发生CRS,神经毒性发生率也高达76%。

这个结果令研究者们备受鼓舞。陈思毅教授表示:“改良的CAR-T细胞在患者体内增殖并分化为记忆细胞,从而产生有效且持久的抗肿瘤作用而不会引起神经毒性。神经毒性目前是使用CAR-T细胞治疗的最大障碍。我希望有一天这种更安全的CAR-T细胞治疗可以在门诊患者中使用。”

当然,由于该研究样本容量少,研究人员下一步打算进行多中心II期试验,在更大的患者群体中测试安全性和有效性。同时,本研究中所用的降低副作用的方法,在机制上还没有被完全阐明,这也是研究者们后面需要研究的事。对这个方向的探索,将为开发更好的CAR-T疗法奠定基础。

21新健康近期原创好文:

大医院人满为患小诊所无人问津?老百姓看病难困境如何破解?

PD-1在日本曝出严重副作用,已有1人死亡!明星抗癌药物走下神坛?

返老还“瞳”?这个手术可以一次性解决老花眼和白内障!

520,表白母乳│别再信这些配方奶粉宣传了,母乳喂养不可替代!

拿医保卡当“购物卡”、非法套现?这个政策出台后,你的救命钱将不再被滥用!