天使or魔鬼:80倍吗啡效力的麻醉药与每年杀死5万人的毒品

阿片类药物、“芬太尼药物家族”让美国如临大敌。 

根据美国疾病控制中心(CDC)的数据,从1999年到2017年,美国有超过70万人因药物过量而死亡,平均每天有130名美国人死于阿片类药物过量服用。

2017年,美国70200例因药物过量死亡中,约有68%涉及阿片类药物。涉及阿片类药物(包括处方阿片类药物和非法阿片类药物,如海洛因和非法制造的芬太尼)的过量死亡人数比1999年高出6倍。

这个每年“杀死”将近5万美国人的东西到底是什么?

01

芬太尼的“网红”之路

去年在布宜诺斯艾利斯举行的G20峰会上举行了中美两国元首的“习特会”,之后在白宫发表的声明中,将“芬太尼”列为其内容第一项,引发舆论关注。在白宫官方网站首页上,“阿片类药物危机”与经济、国家安全、预算和移民并列在首行最显眼处。

去年10月,特朗普在白宫签署备忘录,宣布因阿片类药物上瘾和滥用危机严重,美国正式进入全国公共卫生紧急状态。

芬太尼类物质是最著名的阿片类药物之一,既是药物也是毒品,由于具有极强的致瘾性,使人兴奋,也被用作娱乐性用药,其使用被全球各国严格管控。但用途不同,效果不同,所承担的责任也不同。

与大众熟知的吗啡、海洛因有所不同,芬太尼(Fentanyl)是一种强效类阿片止痛剂,作为麻醉镇痛药,起效迅速而作用时间极短。一般认为芬太尼比吗啡效力高50至100倍,欧洲毒品和毒瘾监测中心(EMCDDA)认为其效力至少是吗啡的80倍。

一份美国移民和海关执法局(ICE)的报告中称,根据缉毒局(DEA)的估计,一公斤芬太尼可以产生100万至150万个药丸剂量单位。芬太尼药物家族已经成为美国用药过量致死人数增幅最大的药类。

根据CDC数据,从1999年至2017年,近40万人死于过量服用阿片类药物,包括处方药和非法阿片类药物。美国因阿片类药物过量死亡有三个阶段,第一次始于20世纪90年代,阿片类药物的处方增加;第二次始于2010年,涉及海洛因的过量死亡人数迅速增加;第三次开始于2013年,涉及合成阿片类药物的过量死亡人数显著增加,特别是非法制造的芬太尼。

图中蓝线为滥用芬太尼造成的死亡趋势

图源:美国疾病控制中心

自从去年底被特朗普强行科普了一波芬太尼类物质,原本在中国鲜为人知的芬太尼也逐渐成为“网红”,其管制新闻频现报端。

2017年3月1日,中国将四种芬太尼类物质(卡芬太尼、呋喃芬太尼、戊酰芬太尼和丙烯酰芬太尼)列入《非药用麻醉药品和精神药物管制清单》。 

今年4月1日,国新办举行芬太尼类物质管制进展及下步工作情况发布会。5月1日起,我国对芬太尼类物质正式实施整类列管。

02

好药品or坏毒品?

看上去“过街老鼠”似的芬太尼,实际上是作为药品被发明出来的。

“芬太尼首先是作为药品被研制出来的。作为基药,芬太尼注射液可用于复合全身麻醉、神经安定镇痛麻醉、心血管‘快通道’麻醉、门诊/日间手术麻醉、术后镇痛等,而且与吗啡比较,具有效价高、不良反应少的特点。”丁香医生平台入驻医师、上海市儿童医院药剂科副主任医师黄建权此前在接受21世纪经济报道采访时介绍,由于其强效,往往更容易导致过量致死,“芬太尼与海洛因等常见的合成毒品一样,产量可以人为控制,但危害性远比天然毒品的鸦片和大麻等隐藏得更深、更不可预测。”

医疗上原本普遍使用的镇痛剂是杜冷丁。1960年,杨森制药公司的创始人保罗•扬森首次合成了芬太尼,成为优异的临床镇痛和麻醉药物。后其研发团队陆续合成了许多芬太尼家族药物,包括舒芬太尼和阿芬太尼。

1990年代中期,芬太尼贴片先是被用做安宁缓和医疗药物。接下来的十年,出现了芬太尼棒棒糖、溶解片剂和舌下喷剂等形态。目前使用方式包括静脉注射(Sublimaze®),透皮贴剂(Durogesic®),口腔透粘膜锭剂(Actiq®),口含片(Effentora®)等。截至2012年,芬太尼是医学中使用最广泛的合成阿片类药物。2013年,全球共使用了1700公斤芬太尼。 

目前批准用于药物用途的三种芬太尼类似物,舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼,都具有非常短的起效和持续作用。另一种类似物卡芬太尼的效力比吗啡强约10000倍,仅用于大型动物的静脉使用,未批准用于人体的医疗用途。 

根据联合国麻醉品管制局《麻醉药品2017》报告称,2000-2010年间,全球芬太尼产量迅速增长,2010年达到创纪录的4.2吨,2014年降至2.0吨,2015年增加至3.1吨,2016年减少至2.3吨。

1997-2016年全球芬太尼制造、消费和库存量 

横轴表示年份;纵轴表示数量(吨);绿色柱状为库存量,红色为制造量,蓝色为消费量 

数据来源:联合国麻醉品管制局《麻醉药品2017》报告(基于2016年统计数据,预计2018年全球需求)

2016年,美国是芬太尼的主要制造国(占34.8%);其次是比利时(24.5%),德国(19.5%)和南非(15.2%)。主要出口国是德国(34.2%),美国(23.7%),比利时(22.6%)和英国(9.2%)。德国也是2016年芬太尼的主要进口国(全球总量为505.2千克,占38%),其次是英国和西班牙(均为100千克,即7.6%)。

自2006年以来,芬太尼的全球消费量在1.2至1.8吨之间波动。2016年消费量为1.4吨,低于2015年的1.6吨。报告认为,制造和消费量的减少可能反映了对滥用芬太尼或芬太尼类物质(主要是在北美)导致过量死亡人数增加的担忧。

2016年全球芬太尼消费分布图 

美国30.1%;德国19.8%;西班牙6.4%;英国5.8%;法国4.8%;加拿大4.6%;荷兰2.9%;意大利2.5%;比利时2.2%;日本2.1%;其他国家18.9%

数据来源:联合国麻醉品管制局《麻醉药品2017》报告(基于2016年统计数据,预计2018年全球需求)

与此同时,由于芬太尼也被用作娱乐性用药,导致2000年至2017年数以万计的药物过量死亡案例。

联合国毒品和犯罪问题办公室(INCB)称,在20世纪70年代和80年代,含有芬太尼及其类似物的产品出现在非法药物市场上,2009年以来,欧洲药物市场上查明了二十五种新阿片,包括18种芬太尼类物质。

03

麻醉药品的监管

芬太尼换个身份就能变成毒品,所以我国对于麻醉科药品的使用有严格的管控。

黄建权表示,芬太尼在中国属于麻醉药品。这类特殊管理药品,在采购、开具、调配和使用上有严格的流程。“为了防止滥用造成社会危害,接触此类药品的医生、药师和护士等均经过麻醉药品和精神药品使用知识和规范化管理的培训,只有取得处方权和调剂资格的医务人员才能为患者开具、调配和使用该类药品,而且一旦发生麻醉药品流失,公安机关会马上介入调查。”

根据国务院发布的《麻醉药品和精神药品管理条例(2016修订)》:

第四十一条,医疗机构应当对麻醉药品和精神药品处方进行专册登记,加强管理。麻醉药品处方至少保存3年,精神药品处方至少保存2年。

第四十三条,医疗机构配制的麻醉药品和精神药品制剂只能在本医疗机构使用,不得对外销售。

第四十七条,麻醉药品和第一类精神药品的使用单位应当设立专库或者专柜储存麻醉药品和第一类精神药品。专库应当设有防盗设施并安装报警装置;专柜应当使用保险柜。专库和专柜应当实行双人双锁管理。

第四十八条,……麻醉药品和第一类精神药品的使用单位,应当配备专人负责管理工作,并建立储存麻醉药品和第一类精神药品的专用账册。药品入库双人验收,出库双人复核,做到账物相符。专用账册的保存期限应当自药品有效期期满之日起不少于5年。

6月11日,一位业内人士对21新健康表示,“由于麻醉药品的使用具有紧迫性,麻醉科、心内科等科室会预留一部分药,而不是等用的时候才从药房调取。在病区一般会有专人进行管理,但如果不实行双人管理和复核,很容易出现漏洞。比如医生开两支,实际给病人只用一支,病人是没法发现的。”

 

另外,根据上述管理条例,麻醉药品的监督管理和法律处罚上:

第六十条,……药品监督管理部门、卫生主管部门发现生产、经营企业和使用单位的麻醉药品和精神药品管理存在安全隐患时,应当责令其立即排除或者限期排除;对有证据证明可能流入非法渠道的,应当及时采取查封、扣押的行政强制措施,在7日内作出行政处理决定,并通报同级公安机关。

第六十四条,发生麻醉药品和精神药品被盗、被抢、丢失或者其他流入非法渠道的情形的,案发单位应当立即采取必要的控制措施,同时报告所在地县级公安机关和药品监督管理部门。医疗机构发生上述情形的,还应当报告其主管部门。

公安机关接到报告、举报,或者有证据证明麻醉药品和精神药品可能流入非法渠道时,应当及时开展调查,并可以对相关单位采取必要的控制措施。

第八十二条,致使麻醉药品和精神药品流入非法渠道造成危害,构成犯罪的,依法追究刑事责任;尚不构成犯罪的,由县级以上公安机关处5万元以上10万元以下的罚款……

04

制造和监管博弈

2017年3月6日,INCB发布报告称,目前过量服用芬太尼可能是海洛因的两倍,且执法面临着一个复杂的市场,阿片类药物的合法销售与非法地下供应交织在一起,INCB公共事务主任Jean-Luc Lemahieu认为,“应该更加着眼于不断变化的制造、贩运和和营销模式并建议适当的政策措施。” 

由于芬太尼及其类似物极易被滥用,1964年,根据1961年“联合国麻醉药品单一公约”,芬太尼被列为国际管制的物质,在随后几十年中,芬太尼衍生物舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼等其他尚未开发成药物的几种类似物也陆续加入管制名单。2018年3月,麻醉药品委员会在第61届会议上增加了六种麻醉药品,包括丙烯酰芬太尼、卡芬太尼等。

但在制售市场上,非法合成阿片类药物高度多样化,并且通常是针对特定地区的产品,远远快过监管和执法的速度,要管控“芬太尼药物家族”难点颇多。

一是芬太尼及其类似物易于合成,所需的化学品和设备也容易获得,用DEA的说法,可网上购买,也不需要复杂的实验室技能,这有利于小型药物贩运组织走私并小规模生产,导致新型结构化学品源源不断地出现,秘密制造层出不穷。

二是由于其极端的效力,芬太尼及其类似物通常以微量存在于产品中,无论是药物、非法制造的材料还是与海洛因混合,让法医在检测这些物质时极具挑战性,并可能导致低报出现频率。

三是它们通常以海洛因或处方药为幌子出售,加剧了过量服用和相关死亡的风险,如何判定其致瘾性等问题,也让这类新精神活性物质成为中国和其他国家在管制和执法时的新难题。

 

根据INCB2017年发布的《芬太尼及其类似物的50年》报告,从注射药物产品中提取的芬太尼似乎是澳大利亚和德国非医用芬太尼的主要形式;在北美洲,含有芬太尼药物的海洛因在20世纪70年代出现在非法药物市场上,名为“中国白”,非法制造的芬太尼最常与白色粉末海洛因混合出售。

2017年10月17日,美国ICE公布了一起芬太尼非法分销案件,两名中国公民及其北美贩运者和经销商被控制造和分销多种芬太尼和芬太尼类似物。

从网络购买原料、进而在实验室合成,这是当前芬太尼监管的另一个缩影,即互联网和新型非法药物的结合。

联合国《国际麻醉品管制局2017年度报告》称,2016年,以邮寄方式运送到北美洲的芬太尼和类阿片药物的数量不断增加。“与美国相比,加拿大则往往处于阿片与海洛因贩运路径的末端,而贩运起点是巴基斯坦和印度,所缉获的药物源自西南亚。有迹象表明,墨西哥有时是出自中国的芬太尼的转运点。”

根据中国国家禁毒办的报告称,目前有报道的芬太尼类新精神活性物质约60余种,目前我国已列管了卡芬太尼、呋喃芬太尼等23种,涵盖国际禁毒公约管制的全部芬太尼类物质。与此同时,制造走私新精神活性物质问题突出,未管制的新精神活性物质开始出现。2016年,中国国家毒品实验室在各地送检的样品中共检出1529份新精神活性物质,主要为卡西酮类、合成大麻素类和芬太尼类物质。

不法分子为规避管制,通过修改化学结构,不断创造新类型的新精神活性物质,有的不法分子向国外客户推荐新研制的类似结构替代品。中国国家毒品实验室也在各地送检的样品中发现未管制的类似物质。

国家药品监督管理局副局长陈时飞介绍,毒品管制的目的,除严防滥用外,还要最大限度地减少对合法医疗需求的影响。为此,在芬太尼类物质整类列管论证过程中,重点采取了以下措施:一是充分评估论证整类芬太尼物质具体品种和潜在的合法用途,增加预见性;二是科学鉴定芬太尼类物质涵盖的范围,不过宽过窄;三是制定例外规定,如发现列管的芬太尼类物质有在医药、工业、科研或其他合法用途,可以及时在非药用目录和药用目录之间动态调整。

1985年,中国政府正式加入联合国《麻醉品管制公约》,1987年原卫生部发布《麻醉药品管理办法》,将芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼列入麻醉药品管理,中国政府对麻醉药品的管理项类非常严格,生产、供应和医疗单位使用环节有非常好的衔接机制,确保不产生流弊。在联合国框架下,中国对每一笔麻醉药品的出口实行严格审批和控制。从现在情况来看,出口量非常小,现有针对麻醉药品包括芬太尼类药品的管制是非常有效的,措施是足够的。

“目前像这类实验室合成类的药物其实很难做到超前监管,比如说毒品像海洛因比较容易识别和监管,但芬太尼类可以不断修改化学结构,加一个基或基团,变成另一个物质。”一位法医学专家对21世纪经济报道表示,“或者运到目的地后,再通过化学反应把它还原回来,经过修改之后成瘾性更大、隐蔽性更强,禁毒的形势很严峻。”

在制造上,目前国内的麻醉药市场上,国内生产企业主要由人福医药、恒瑞医药和江苏恩华三分天下。 

根据人福医药2018年报,2016年全球神经系统用药的市场占比达13.4%,仅次于抗肿瘤和免疫调节用药(16.3%)及消化道和代谢用药(14.8%)。根据国家城市、县级及乡镇公立医院终端统计,2017年国内神经系统用药销售额达1017.58亿元,2013年~2017年复合增长率约12%。

人福医药神经系统用药的研发、生产和销售工作主要由宜昌人福、武汉人福、Epic Pharma等控股子公司负责,主要产品包括枸橼酸芬太尼注射液、枸橼酸舒芬太尼注射液、注射用盐酸瑞芬太尼、咪达唑仑注射液、盐酸氢吗啡酮注射液、盐酸纳布啡注射液等,该类药品的生产和销售受到严格管制,具有极强的专业性和较高的行业壁垒,目前生产集中度较高,宜昌人福在国内处于领导地位。主要同业公司包括恒瑞医药(600276.SH)、恩华药业(002262.SZ)等。

来源:人福医药2018年报

2018年,宜昌人福实现营业收入314,136.25万元,较上年同期增长22.73%,实现净利润80,093.53万元,较上年同期增长28.47%。麻醉药品实现销售收入28.71亿元,较上年同期增长23.38%,其中非手术科室推广业务实现销售收入约4亿元,较上年同期增长超过50%。