2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓 解密细胞如何“感知”氧气

核心提示:北京时间10月7日下午5点30分,2019年诺贝尔生理学或医学奖公布。三位获奖者分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林(William G. Kaelin, Jr.),牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·J·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·L·塞门扎(Gregg L. Semenza)。

北京时间10月7日下午5点30分,2019年诺贝尔生理学或医学奖公布。三位获奖者分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林(William G. Kaelin, Jr.),牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·J·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·L·塞门扎(Gregg L. Semenza)。

从1901年到2018年,共颁发了109项诺贝尔生理学或医学奖,共有216人被授予该奖项,有12位是女性,包括2015年获奖的屠呦呦。

今年,诺贝尔奖官方称三位科学家的获奖理由是——发现了细胞如何感知并适应不断变化的氧气供应:他们发现了分子机制,可以调节基因的活性以应对不同水平的氧气。

动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量。氧气的基本重要性已被人们所了解,但长期以来人们一直不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。

今年的诺贝尔奖获得者的开创性发现揭示了生命中最重要的适应过程之一的机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

何为“氧气通路”?

氧气约占地球大气的五分之一。氧气对动物生命至关重要:几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气,将食物转化为有用的能量。奥托·沃伯格(Otto Warburg)是1931年诺贝尔生理学或医学奖的获得者,他揭示了这种转换是一种酶促过程。

在进化过程中,发展出了为确保组织和细胞有足够的氧气供应的机制。颈动脉体与颈两侧的大血管相邻,它含有特殊的细胞来感知血液中的氧含量。1938年,诺贝尔生理学或医学奖授予Corneille Heymans,以表彰其发现通过颈动脉体的血氧感应是如何通过与大脑直接交流来控制呼吸频率的。

除了颈动脉体控快速适应低氧水平(缺氧)外,还有其他基本的生理适应。缺氧的一个关键生理反应是促红细胞生成素(EPO)水平的升高,促红细胞生成素会增加红细胞的生成。激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知,但这一过程本身是如何被氧气控制的仍是一个谜。

Gregg Semenza研究了EPO基因,以及它是如何被不同的氧气水平调控的。通过基因修饰的小鼠,发现位于EPO基因旁的特定DNA片段介导了对缺氧的反应。Peter Ratcliffe也研究了EPO基因的氧气依赖调节。两个研究小组都发现,几乎所有组织中都存在氧感应机制,而不仅仅是在通常产生EPO的肾脏细胞中。这些重要的发现表明该机制是普遍的,并在许多不同的细胞类型的功能。

塞门扎希望找出介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,它以一种依赖氧的方式与DNA片段结合。他称这种复合物为缺氧诱导因子(HIF)。1995年,Semenza开始了对HIF复合物的广泛研究,并发表了一些重要的发现,包括编码HIF的基因的鉴定。低氧诱导因子被发现包含两种不同的DNA结合蛋白质,即所谓的转录因子,现在叫HIF-1α和ARNT。

科普作家、北京大学药学院客座教授李治中对21世纪经济报道记者解释,“氧气感知通路,其实说的就是我们人体的每个细胞,能够感知它生活的环境中有多少氧气。细胞感知氧气浓度对各种正常的生理活动,比如胚胎发育、锻炼身体都有非常密切的关系。如果没有这个氧气感知通路,细胞就不能对很多行为,包括外界和内部的环境有明确的感知,从而做出调整,它对我们的生活非常的重要。”

比如在一些癌细胞或者在胚胎发育过程中,这些细胞因为生长比较迅速,会出现缺氧状态,从而激活感知信号通路,“通路就会做出调整措施,包括让细胞分泌一些因子来促使新血管的生成,获得氧气;另外也会促使细胞能够坚持活下来。如果没有这个信号通路,一旦缺氧,细胞就有可能死亡,或者进入一种完全不生长的不健康的状态。不管是正常生理还是疾病,这种信号通路对于细胞是非常重要的。”

抗癌通路?

当氧气水平很高时,细胞中几乎不含HIF-1α。但是,当氧含量低时,HIF-1α的量增加,因此它可以结合并调节EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因。几个研究小组表明,通常迅速降解的HIF-1α在缺氧条件下可以防止降解。在正常的氧气水平下,一种被称为蛋白酶体的细胞机器降解了HIF-1α。在这种条件下,一种小肽泛素,被添加到HIF-1α蛋白。泛素用作在蛋白酶体中降解的蛋白质的标签。泛素如何以氧依赖性方式结合HIF-1α仍然是一个关键问题。

答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的调控的同时,癌症研究员William Kaelin,Jr.正在研究一种遗传综合征,即von Hippel-Lindau病(VHL病)。这种遗传疾病会导致遗传性VHL突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。

Kaelin表明,VHL基因编码一种可预防癌症发作的蛋白质。还显示缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因。但是当VHL基因重新引入癌细胞后,恢复了正常水平。这是一个重要的线索,表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。Ratcliffe和他的研究小组做出了一个关键发现:证明VHL可以与HIF-1α物理相互作用,并且是正常氧水平下降解所必需的。

对于氧气感知通路有很多有意思的研究,比如运动员在高海拔低氧的情况下训练,会一定程度上激活该信号通路,让身体产生一定的适应性,提高各方面对于氧气的反应。这个通路通常情况下是应激性的、短期的通路。李治中表示,“从长期适应来看,比如西藏人在这条信号通路上出现了一个基因突变,让他们在低氧环境下生活相比平原的人生活得更好。”

谈及药物方面的应用,李治中表示,“目前有好几个大的药厂、小的生物技术公司都在开发针对这个通路的药物,走在最前面的是针对肾癌开发了这个通路的药物。它的难点在于找到什么样的癌细胞或者什么样的疾病,对于这个信号通路特别敏感,一旦用相关药物干预就能产生效果。目前看来,肾癌治疗可能是最先被应用的领域。”